КВЕТИАПИН: панкреатит и тромбоцитопения
Канада. Кветиапин (сероквель) — атипичный нейролептик, применяется для лечения симптомов шизофрении и неотложной терапии маниакальных эпизодов при биполярных расстройствах. В Канаде препарат находится в продаже с декабря 1997 г.
За период с 1 декабря 1997 г. по 31 октября 2006 г. в Канадское агентство здравоохранения (Health Canada) поступило 615 сообщений о подозреваемых побочных реакциях, вызванных применением кветиапина: 9 сообщений касались случаев панкреатита и 11 — тромбоцитопении. Ни один из этих побочных эффектов не описан в Canadian Product Monograph.
Панкреатит
Выявлено 9 случаев панкреатита в результате приема кветиапина у пациентов 24–71 лет (средний возраст 32 года). Один больной перенес тяжелый геморрагический панкреатит, другой – панкреонекроз. Один из пациентов перенес 2 приступа панкреатита во время приема кветиапина. В 5 сообщениях подозреваемым препаратом был только кветиапин, в остальных 4 случаях сообщалось о его комбинациях с другими препаратами, которые, как и кветиапин, могли вызвать панкреатит — клозапин, депакин, фенофибрат и миноциклин.
Острый панкреатит представляет собой острое воспаление поджелудочной железы, которое может распространиться на прилегающие ткани. Наиболее частыми причинами заболевания являются алкоголизм и желчекаменная болезнь. Панкреатит лекарственного происхождения встречается реже, уровень заболеваемости составляет 2–5 % от известных случаев острого панкреатита в общей популяции. Из 9 сообщений, поступивших в Канадское агентство здравоохранения, на сопутствующее употребление алкоголя было указано только в одном сообщении. Тяжесть панкреатитов, вызываемых лекарственными средствами, бывает различной; большинство пациентов выздоравливает за короткий пери-од времени, но у 5–15% больных наблюдаются опасные для жизни осложнения. В группу риска панкреатита лекарственного происхождения входят пожилые, принимающие несколько лекарственных препаратов, ВИЧ-инфицированные пациенты, онкологические больные и лица, получающие иммуномодуляторы.
Тромбоцитопения
Зарегистрировано 11 случаев тромбоцитопении у пациентов 28–84 лет (средний возраст 63,5 лет), леченных кветиапином. В шести сообщениях кветиапин был единственным подозреваемым препаратом.
В одном случае тромбоцитопения возникла вновь через 3 месяца после повторного курса кветиапина. В пяти случаях зарегистрирован факт приема других препаратов, которые могли вызвать тромбоцитопению – циталопрама, пантопразола, рофекоксиба и зуклопентиксола.
Диагноз «тромбоцитопения» ставится на основании снижения содержания тромбоцитов в крови до и ниже 150 х 109/л или при снижении числа тромбоцитов на 50% от исходного уровня. Некоторые авторы предлагают считать тромбоцитопению лекарственного происхождения при уровне тромбоцитов менее 100 х 109/л.
Заболевание характеризуется высокой летальностью. Лекарственная тромбоцитопения осталась нераспознанной в ходе ранних клинических испытаний кветиапина и впервые была выявлена в процессе широкого использования препарата в лечебной практике.
Canadian Adverse Reaction Newsletter 17 (2), April 2007

КВЕТИАПИН: алопеция
Новая Зеландия. В процессе интенсивного мониторинга лекарственных средств было получено два сообщения об алопеции, связанной с приемом кветиапина. В первом случае сообщалось о 34-летней женщине с психотической депрессией, которая после 6-недельного приема циталопрама и кветиапина (изначально 25 мг в день, титровано до 100 мг в день) заметила существенное выпадение волос. Кветиапин был отменен неделей позже, выпадение волос прекратилось. Ципталопрам пациентка продолжала принимать. Во втором случае, у 34-летней женщины с биполярным расстройством, при-нимающей 300 мг кветиапина в день совместно с зопиклоном, клоназепамом, ингаляционным сальбутамолом (альбутерол), потеря волос развилась через 20 дней после начала приема кветиапина. В анамнезе у больной отмечена аллопеция на фоне приема вальпроевой кислоты. Кветиапин был отменен, выпадение волос прекратилось.
Положительный эффект на отмену препарата и временное совпадение приема препарата с побочным действием в приведенных случаях дают основание говорить о вероятной причинно-следственной связи.
Сообщения в базе данных ВОЗ: кветиапин – алопеция – 22.
McLean RM, Harrison-Woolrych M. Alopecia associated with quetiapine.
International Clinical Psychopharmacology No. 2, 2007, 22: 117–119

НЕЙРОЛЕПТИКИ: злокачественный нейролептический
синдром (ЗНС)
Австралия. Первоначально считалось, что только клозапин и оланзапин могут вызывать ЗНС. В настоящее время полагают, что все атипичные нейролептики могут быть причиной подобного осложнения. В австралийской базе данных имеются сообщения о ЗНС на фоне приема следующих нейролептиков: кветиапин — 16 (это 5,2% от числа всех сообщений о НПР на кветиапин), рисперидон — 45 (5,7%), амисулприд — 15 (6,7%), арипипразол — 15 (10,3%). В австралийской базе данных имеется также 85 сообщений о ЗНС (2,3%) на клозапин и 49 (4,1%) на оланзапин.
Клинические проявления ЗНС включают расстройство вегетативной регуляции, помрачение сознания, дезориентацию, изменение познавательных функций, лихорадку, мышечную ригидность и повышенную потливость. Часто отмечается повышение активности креатинфосфокиназы. ЗНС крайне опасен для жизни и требует быстрой диагностики.
В базе данных ВОЗ имеются сообщения о ЗНС на следующие препараты: амисулприд – 73, арипипразол – 115, кветиапин – 33, рисперидон – 684.
Australian Adverse Drug Reactions Bulletin 26(2): 2, 2007

ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ: увеличение риска развития переломов
Австралия. Уменьшение минеральной плотности костей с последующим увеличением риска переломов было зарегистрировано у пациентов, которые принимали противоэпилептические препараты (фенобарбитал, фенитоин и примидон), индуцирующие ферментную систему печени. Информация о влиянии новых противоэпилептических препаратов на состояние костной системы отсутствует, так как это не было предметом оценки в соответствующих испытаниях. Малое число сообщений о данной побочной реакции может быть связано с тем, что она является отсроченной
Australian Adverse Drug Reactions Bulletin 26(1): 3, 2007

ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ: фатальная гипонатриемия
Мужчина, 44 года, был доставлен в стационар в бессознательном состоянии и с брадипноэ. В анамнезе: пациент на протяжении длительного времени принимал пароксетин, флуфеназин, галоперидол и оланзапин; сахарным диабетом не страдал. При поступлении в биохимическом анализе крови: натрий 104 ммоль/л, глюкоза 940 мг/дл. Неотложная терапия включала искусственную вентиляцию легких, коррекцию тяжелой гипонатриемии и гипергликемии.Через 2 часа после поступления развилась выраженная гипотензия, а затем остановка сердца и смерть больного. Аутопсия показала, что причиной смерти стал выраженный отек головного мозга. Также были выявлены точечные кровоиз-лияния в поджелудочной железе.
Пароксетин является селективным ингибитором обратного захвата серотонина, который стимулирует выработку антидиуретического гормона (АДГ) и может спровоцировать синдром неадекватной гиперпродукции АДГ с последующей гипонатриемией. Флуфеназин и галоперидол способны усиливать указанные метаболические нарушения. Прием флуфеназина, и особенно оланзапина,
ассоциируется с учащением случаев развития сахарного диабета.
Терапия оланзапином, согласно некоторым данным, считается фактором риска развития острого панкреатита, однако этот вопрос требует дальнейшего изучения.
Полипрагмазия, в том числе при лечении психических расстройств, повышает риск развития раз-личных неблагоприятных побочных реакций. С целью предотвращения медикаментозных осложнений при терапии пароксетином и многими другими препаратами, влияющими на функцию центральной нервной системы, необходим периодический мониторинг уровня натрия и глюкозы в плазме крови.
Int. J.Clin. Pharmacol. Ther. 2007 May;45(5):289-92

ЗОЛПИДЕМ: предостережение об аномальном поведении во время сна
Австралия. Австралийский комитет по контролю лекарств внес предостережение в инструкцию препаратов, содержащих золпидем. Такое решение основано на сообщениях об аномальных и иногда опасных нарушениях в поведении больных во время сна после приема этих препаратов. В австралийской базе данных имеется 1032 сообщения о подозрезаемых НПР на препараты, содержащих золпидем, 394 из которых содержат сведения о том, что пациенты во время сна совершали странные поступки, о которых не помнили — ходили, ели, водили машину или совершали другие опасные действия. Эти предостережения внесены в инструкцию по применению препаратов, содержащих золпидем. Кроме того, внесено предостережение о недопустимости одновременного применения с этими препаратами алкоголя, необходимости соблюдать осторожность при одновременном их применении с другими депрессантами ЦНС. Рекомендовано ограничить срок применения этих препаратов 4-мя неделями и лечение проводить под тщательным медицинским контролем.
В базе данных ВОЗ имеются следующие сообщения (1989–2008):
Zolpidem —
Аномальные мысли —151
Паранойя — 143
Сомнамбулизм — 123
Media Release. Therapeutic Goods Administration, 21 February 2008 (www.tga.gov.au).
WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 2, 2008 • 5

МЕПРОБАМАТ: неблагоприятное соотношение риск/польза.

Великобритания. Агентство по контролю безопасности лекарств считает неблагоприятным соотношение пользы и риска применения мепробамата. Препарат использовался в Великобритании для лечения состояний беспокойства и
скелетно-мышечных нарушений с напряжением и болезненными спазмами мышц. Агентство считает, что с препаратом связан риск развития зависимости, синдрома отмены, злоупотребления и других серьезных НПР. В настоящее время имеются более безопасные альтернативные препараты. Агентство обсуждает с производителями препарата возможность изъятия мепробамата с фармрынка Великобритании и рекомендует медицинским работникам избегать назначения препарата новым пациентам. Мепробамат является основным активным метаболитом карисопродола.
Европейское медицинское агентство рекомендует приостановить продажу всех препаратов, содержащих в своем составе карисопродол в связи с тем, что риск его применения превышает пользу.
Drug safety update, 2008, 1(7), 5

МОДАФИНИЛ: психические и серьезные кожные реакции

Великобритания. Агентство по контролю безопасности лекарств рекомендует включить в информационные материалы о препарате информацию о риске развития психических и серьезных кожных реакций на модафинил
(провигил, алертек). Препарат применяется для лечения чрезмерной сонливости, связанной с нарколепсией.
Имеются сообщения о том, что модафинил может вызывать у больных такие серьезные НПР, как синдром Стивена-Джонсона, токсический эпидермальный некроз и множественная эритема. Эти реакции обычно возникают через несколько недель (до 5) от начала терапии, но отдельные случаи их развития были зарегистрированы и спустя 3 месяца и больше. С применением препарата связаны и такие осложнения как галлюцинации, агрессивность, суицидальные мысли, психозы и мании. Подобные осложнения наблюдаются чаще у лиц, у которых в анамнезе имелись мании, депрессии или психозы. Агентство рекомендует медицинским работникам при появлении кожных сыпей прекращать лечение препаратом и применять с особой осторожностью, под контролем, у больных с депрессией, манией, психозами в анамнезе, страдающих алкоголизмом и злоупотреблениями лекарств.
В базе данных ВОЗ за период с 1997 по 2008 год зарегистрированы следующие НПР:
Галлюцинации 30
Возбуждение 30
Психозы 28
Агрессивные реакции 18
Маниакальные реакции 17
Параноидальные реакции 16
Деперсонализация 14
Нарушения поведения 10
Синдром Стивена-Джонсона 9
Маниакально-депрессивный психоз 5
Эпидермальный некролиз 4
Множественная эритема 4
Федеральный центр мониторинга безопасности лекарств Росздравнадзора обращает внимание медицинской общественности на то, что этот препарат широко рекламируется в интернете, и даже дается описание его производства. Особенно популярен препарат у здоровых лиц, бизнесменов, учащихся, которые принимают препарат в качестве психостимулятора, для борьбы с сонливостью во время работы и учебы. В этой связи следует обратить
особое внимание на пациентов, которые могут обращаться к врачам с подобными жалобами и проблемами. В случае выявления таких реакций на препарат ФЦМБЛ просит информировать о них по установленной (заполнение карты извещения) или произвольной форме.
Drug Safety Update, Vol.1(8): 5, March 2008 (www.mhra.gov.uk).

КЛОЗАПИН: запор со смертельным исходом

Новая Зеландия. Согласно данным некоторых исследователей, желудочно-кишечные реакции вследствие применения клозапина могут приводить к смертельным исходам. Клозапин это атипичный антипсихотический препарат, эффективный для лечения резистентной шизофрении. У 1 % больных он вызывает агранулоцитоз, в связи с этим в течение лечения этим препаратом необходимо периодически контролировать число нейтрофилов. В Новой Зеландии зарегистрировано одно сообщение об агранулоцитозе и еще 4 НПР в виде сильных запоров со смертельным исходом, связанных с этим препаратом. Осложнения, вызываемые клозапином, могут проявляться такими реакциями как кишечная непроходимость, перфорация кишки и токсический мегаколон. Известно, что многие антихолинергические препараты вызывают нарушение моторики ЖКТ. У клозапина это действие выражено сильнее из-за его взаимодействия с различными рецепторами (включая холинергические и серотонинергические), что сопровождается большим влиянием на работу ЖКТ. Это действие усиливается под влиянием антихолинергических средств, таких как бензтропин и трициклические антидепрессанты. Агентство по контролю безопасности лекарств напоминает врачам, что желудочно-кишечные реакции на клозапин потенциально серьезные. Осведомленность об этих реакциях может предотвратить жизнеугрожающие осложнения. Врачам следует обращать внимание на функцию
кишечника у больных, которым назначается препарат, предупреждать их о риске развития этой серьезной НПР и в случае необходимости рекомендовать соответствующую диету.
Prescriber Update, 28(1):7, November 2007 (www.medsafe.govt.nz).

ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА: в 2 раза увеличивается риск суицидальных попыток
США. FDA информирует медицинскую общественность о результатах анализа сообщений о суицидах и суицидальных мыслях у больных, участвующих в плацебо контролируемых клинических исследованиях с применением 11 препаратов, используемых для лечения эпилепсии и других психических нарушений. Оказалось, что риск возникновения этих аномалий поведения был в 2 раза выше в группе больных, получавших препараты (0,43%) при сравнении с плацебо-группой (0,22%). Эти явления появлялись через 1–23 недели от начала терапии. Относительный риск был выше у пациентов с эпилепсией по сравнению с пациентами, страдающими другими психическими нарушениями. FDA рекомендует тщательно контролировать психическое состояние больных, которые начали принимать противосудорожные средства, с целью раннего выявления нарушений поведения, которые могут быть предвестниками суицидальных мыслей и поступков. Ниже приводится перечень включенных в анализ лекарственных средств (для некоторых препаратов даются торговые названия):
Карбамазепин (карбатрол, экуэтро, тегретол, тегретол ХR)
Фелбамат (фелбатол)
Габапентин (нейронтин)
Ламотрижин (ламиктал)
Леветирацетам (кеппра)
Окскарбазепин (трилепта)
Прегабалин (лирика)
Тиагабин (габитрил)
Топирамат(топамакс)
Вальпроат (депакот, депакот ЕR, депакен, депакон)
Зинисамид (зонегран)
Хотя в анализе представлены только 11 препаратов, эксперты считают, что повышенный риск подобных серьезных осложнений характерен для всех противоэпилептических препаратов и, что следует внести соответствующую информацию в инструкции на все препараты этой группы.
US Food and Drug administration January 31, 2008

Журнал "Безопасность лекарств и фармаконадзор" располагается на интернет ресурсе "Обращение лекарственных средств", ссылка на который размещена в каталоге сайтов. Здесь можно прочитать новости о выявлении, оценке, предупреждении неблагоприятных побочных реакций. Представлена мощная база данных лекарственных средств.